急性移植物抗宿主病(aGVHD)，是患者接受造血干細(xì)胞移植后可能發(fā)生的一種急性并發(fā)癥，要邁過這道檻，關(guān)鍵在預(yù)防。
而守好“預(yù)防”這個(gè)關(guān)口，基于大數(shù)據(jù)的預(yù)測模型大有可為。近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)信息與資源中心首席技術(shù)專家陳俊仁、干細(xì)胞移植中心主任姜爾烈和兒童血液病診療中心主任竺曉凡團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在計(jì)算科學(xué)頂尖期刊《自然·計(jì)算科學(xué)》在線發(fā)表了一項(xiàng)研究成果，該研究基于成人和兒童移植患者隊(duì)列的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)學(xué)建模，他們提出的模型，將有助于臨床醫(yī)生預(yù)測患者在接受移植手術(shù)后發(fā)生aGVHD的概率。
梳理10年移植案例記錄制成數(shù)據(jù)集
造血干細(xì)胞移植是治療急性白血病、骨髓衰竭性疾病等血液疾病的最終手段之一。有些造血干細(xì)胞移植患者可能出現(xiàn)aGVHD，主要表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、膽紅素升高等癥狀。
aGVHD是造血干細(xì)胞移植后100天內(nèi)可能發(fā)生的重大并發(fā)癥，其發(fā)生時(shí)供者的免疫細(xì)胞會(huì)對(duì)患者的肝膽、腸道以及皮膚進(jìn)行攻擊。這種并發(fā)癥的發(fā)生率為30%—45%，綜合國內(nèi)外的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，重度aGVHD的短期死亡率可能高達(dá)30%。
“理論上，在干細(xì)胞移植后加強(qiáng)免疫抑制可以降低重度aGVHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是，免疫抑制本身也是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素;如果我們給所有造血干細(xì)胞移植患者都加強(qiáng)免疫抑制，那么患者的整體感染發(fā)生率就會(huì)提高，死亡率隨之也會(huì)提高，而這并不是我們所希望看到的。”陳俊仁表示。
業(yè)內(nèi)人士公認(rèn)的一點(diǎn)是，要降低aGVHD的發(fā)生概率，重在預(yù)防。“如果我們能提前預(yù)測重度aGVHD的發(fā)生，那么就能只對(duì)重度aGVHD患者給予較強(qiáng)的免疫抑制。”陳俊仁說。
長期以來，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)的醫(yī)生一直想要解決患者移植后重度aGVHD防治的實(shí)際臨床問題。為了解決該問題，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)的信息與資源中心、干細(xì)胞移植中心、兒科團(tuán)隊(duì)，以及醫(yī)渡云(北京)技術(shù)有限公司的數(shù)據(jù)科學(xué)團(tuán)隊(duì)組成了項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)。
研究團(tuán)隊(duì)協(xié)同梳理了長達(dá)10年的移植案例記錄，并最終形成了一個(gè)名為“aGOAT”的數(shù)據(jù)集。
整合涵蓋200多個(gè)變量的動(dòng)態(tài)指標(biāo)
在獲取數(shù)據(jù)集之后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了數(shù)據(jù)建模，將模型命名為“daGOAT”，該模型納入了584名成人患者、45名兒童患者的數(shù)據(jù)，其中16%的成人患者和24%的兒童患者在100天內(nèi)發(fā)生了重度aGVHD。
陳俊仁介紹：“我們發(fā)現(xiàn)，從來沒有研究者系統(tǒng)性地整合造血干細(xì)胞移植患者在移植后的所有動(dòng)態(tài)指標(biāo)”。而研究團(tuán)隊(duì)提出的daGOAT模型整合了多維度時(shí)間序列數(shù)據(jù)計(jì)算重度aGVHD的風(fēng)險(xiǎn)。
造血干細(xì)胞移植患者在移植后動(dòng)態(tài)指標(biāo)涵蓋200多個(gè)變量，包括生命體征、血液細(xì)胞計(jì)數(shù)、血液生化指標(biāo)、血清免疫因子、血液免疫細(xì)胞分型等。由于涉及到的參數(shù)多，而且不是每天持續(xù)檢測，存在較多數(shù)據(jù)的缺失，即血液病患者臨床數(shù)據(jù)“多參數(shù)、小樣本”的問題。面對(duì)這一問題，很多統(tǒng)計(jì)方法以及機(jī)器學(xué)習(xí)方法都束手無策。
“而我們提出的daGOAT模型可以解決這一問題，并且在成人和兒童兩群患者的交叉驗(yàn)證AUROC都達(dá)到0.78以上(滿分為1)，遠(yuǎn)超出過去
文獻(xiàn)報(bào)道的最佳水平。”陳俊仁介紹，研究團(tuán)隊(duì)建立的模型預(yù)測效果顯著優(yōu)于MAGIC評(píng)分、AnnArbor評(píng)分、基于圍移植特征的靜態(tài)模型和XGBoost動(dòng)態(tài)模型。
這一成績的取得離不開中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)信息化的發(fā)展。陳俊仁解釋稱：“daGOAT模型使用了大量的動(dòng)態(tài)參數(shù)，而且這些數(shù)據(jù)來自不同的檢測科室。運(yùn)算daGOAT模型基本上不可能依靠手工輸入數(shù)據(jù)，必須讓模型和醫(yī)院信息系統(tǒng)無縫銜接。因此，我們認(rèn)為醫(yī)學(xué)人工智能要進(jìn)一步發(fā)展離不開醫(yī)院信息化的不斷升級(jí)。”
多學(xué)科的跨領(lǐng)域合作也是daGOAT模型得以建立并發(fā)揮作用的條件。“此次研究得益于全方位跨領(lǐng)域的協(xié)同整合，包括數(shù)學(xué)建模、數(shù)據(jù)庫統(tǒng)整、生物統(tǒng)計(jì)、實(shí)驗(yàn)室技術(shù)以及臨床醫(yī)學(xué)。”陳俊仁說。
研究論文第一作者、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)信息與資源中心助理研究員劉雪鷗介紹，在模型的實(shí)際應(yīng)用中，他們會(huì)每天更新移植患者的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，根據(jù)模型預(yù)測患者是高危還是低危aGVHD，再預(yù)防性給藥，以期在不提高感染率的情況下降低重度aGVHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，研究團(tuán)隊(duì)正在加緊籌備這項(xiàng)工作。
“這項(xiàng)研究對(duì)事前預(yù)警提示臨床干預(yù)、降低不良事件發(fā)生率進(jìn)行了初步探索。”陳俊仁表示。
未來將完善模型并開展前瞻性臨床研究
陳俊仁介紹，研究論文投稿到《自然·計(jì)算科學(xué)》后，編輯非常感興趣并很快決定送審。論文審稿人認(rèn)為，daGOAT模型是一個(gè)將患者基本特征和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)合起來的機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測模型，與僅采用患者基本特征預(yù)測的模型相比，這種模型精確度更高，更加適合臨床應(yīng)用，有助于醫(yī)生進(jìn)行臨床決策。
相關(guān)專家表示，上述研究是基于多維度、高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)資源整合的典型研究范例，為血液系統(tǒng)疾病科學(xué)研究奠定了重要基礎(chǔ)。
“我們希望提供daGOAT模型也能應(yīng)用于其他應(yīng)用場景的證據(jù)。”陳俊仁介紹，當(dāng)時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)想到的最“夸張”的應(yīng)用場景是：能不能通過智能手機(jī)的微小移動(dòng)或信號(hào)的振動(dòng)，在一個(gè)人還坐著的時(shí)候就提前預(yù)測他是不是在接下來幾秒鐘將要站起來。
為此，研究團(tuán)隊(duì)從美國加州大學(xué)獲得了一個(gè)智能手機(jī)數(shù)據(jù)集后專門測試了一下，他們發(fā)現(xiàn)daGOAT模型在這個(gè)應(yīng)用場景的預(yù)測效果也比隨機(jī)森林、XGBoost等機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測效果好。
“雖然我們對(duì)自身的定位還是堅(jiān)守血液疾病的數(shù)據(jù)科學(xué)研究與工具開發(fā)，但偶爾偏離主題做一些異想天開的研究，其實(shí)也挺好。”陳俊仁說。
談及該模型的不足之處，陳俊仁指出，該研究納入的數(shù)據(jù)僅限于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)一家血液中心的數(shù)據(jù)，daGOAT模型還有待完善。下一步，研究團(tuán)隊(duì)將開展daGOAT模型的前瞻性臨床研究。(代小佩)
關(guān)鍵詞： 急性移植物抗宿主病 大數(shù)據(jù)預(yù)測模型 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 血液學(xué)研究所
