中國小康網(wǎng) 獨家專稿
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文｜《小康》·中國小康網(wǎng) 降蘊彰
中國在干細胞領(lǐng)域的研究，毋庸置疑位于世界第一梯隊。
攝影/寧穎
2023年6月4日，我國神舟十五號載人飛船返回艙返回地面，此次隨著航天員一同返回的還有部分實驗樣品，其中就包括國際首次開展的iPS細胞（全稱為“人工多功能干細胞”）在太空微重力環(huán)境下向早期造血分化研究的細胞樣品。參加該項試驗的中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院副研究員雷曉華表示，該研究有望在國際上首次實現(xiàn)人類干細胞在太空早期造血。
此前，美國宇航局、歐洲航天局的科學(xué)家已多次公開了空間飛行任務(wù)中開展的干細胞生長和組織再生方面的一些研究成果。美國甚至有私人公司也在嘗試將干細胞送往太空，研究太空中弱重力或“微重力”對干細胞的影響。由此不難看出，我國在干細胞領(lǐng)域與美歐等發(fā)達國家相比還有一些差距。
由于干細胞治療廣闊的應(yīng)用前景，全球干細胞行業(yè)迅猛發(fā)展，干細胞研究及應(yīng)用已成為衡量一個國家生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要指標。公開資料顯示，全球大多數(shù)發(fā)達國家和地區(qū)高度重視干細胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，并認為干細胞產(chǎn)業(yè)將是引領(lǐng)未來生物科技領(lǐng)域的重要支撐，且都出臺了比較完整的干細胞產(chǎn)業(yè)政策體系，甚至上升為國家發(fā)展戰(zhàn)略。
我國干細胞科技和產(chǎn)業(yè)過去十年來的發(fā)展，經(jīng)歷了從較不規(guī)范到全規(guī)范、從模糊到清晰，產(chǎn)業(yè)發(fā)展態(tài)勢從弱到強、且政府支持力度持續(xù)上升的軌跡。據(jù)中國生物技術(shù)發(fā)展中心楊喆、陳琪兩位教授介紹，“十一五”和“十二五”期間,我國干細胞研究具備了較強的創(chuàng)新能力。在此基礎(chǔ)上,“十三五”期間設(shè)立了國家重點研發(fā)計劃“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”重點專項。通過五年的實施，干細胞研究初步形成了全鏈條研究力量統(tǒng)籌協(xié)調(diào)機制，核心關(guān)鍵技術(shù)和應(yīng)用轉(zhuǎn)化取得重大成果，建立了具有強大輻射力的技術(shù)和資源平臺，培養(yǎng)并形成了一支能參與國際高水平競爭的研究隊伍，使我國干細胞研究整體水平居國際領(lǐng)先地位。
楊喆、陳琪兩位教授同時指出，雖然我國在干細胞研究領(lǐng)域已經(jīng)取得了長足的進步，獲得了一批創(chuàng)新性研究成果，但在干細胞基礎(chǔ)理論、核心技術(shù)及轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面與美國等發(fā)達國家還存在“一定差距”。
美國：突破安全爭議，大膽尋求變革
美國是干細胞產(chǎn)業(yè)化規(guī)模最大的國家。南方科技大學(xué)恒普生命科學(xué)研究中心首席臨床醫(yī)學(xué)專家李定綱告訴《小康》雜志、中國小康網(wǎng)，胚胎干細胞研究在美國一直是一個頗具爭議的領(lǐng)域，支持和反對的力量都很大。近年來，美國政府方面為保持干細胞領(lǐng)域的競爭優(yōu)勢，在干細胞領(lǐng)域的一系列操作頗為“大膽”，直接把美國干細胞科技發(fā)展向前推了一把。
2016年12月，美國國會通過了一項名為《21世紀治愈法案》的生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新法案，旨在抑制藥物濫用、深化對癡呆癥和癌癥等疾病的認識并加速新藥的研發(fā)及審批流程。一些反對派指責(zé)該法案可能會使一些療法或器械在臨床研究結(jié)果并不充足的前提下進入市場，為患者帶來安全隱患和金錢浪費。
李定綱分析，《21世紀治愈法案》是美國新藥開發(fā)立法的一個里程碑，不僅進一步推動美國FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）對新藥評審的改革，也賦予美國國立衛(wèi)生研究院更多的研究資源。正是該法案的大膽嘗試，迅速讓包括干細胞在內(nèi)的美國生物醫(yī)藥試驗達到了頂峰，緊隨其后，多個治療白血病、淋巴瘤和惡性黑色素瘤等嵌合抗原受體T細胞產(chǎn)品（CAR-T）獲準加快臨床試驗進程。
由于美國FDA政策的嚴苛，致使美國的許多州走上了“自治”之路，開始自設(shè)寬松的細胞政策。2017年6月14日，美國得克薩斯州州長GregAbbott簽署了一項法案，允許該州的診所和公司使用未經(jīng)美國FDA審批的干細胞治療。該法案在一個半月之后就正式生效，這意味著患者有權(quán)利自行選擇是否接受干細胞治療。
美國得克薩斯州法律批準使用未經(jīng)美國FDA審批的干細胞療法，這是一種大膽的嘗試，可以說是率先為美國乃至全球干細胞治療政策的破冰“打響了第一槍”。
2018年5月30日，時任美國總統(tǒng)唐納德?特朗普簽署《嘗試權(quán)法案》，明確將幫助絕癥患者獲得未經(jīng)美國FDA完全批準的藥物治療。特朗普說，他執(zhí)政以來政府“在這方面做了很多努力”，并一再表示，不能理解為什么一直沒有簽署這樣的法案。在《嘗試權(quán)法案》頒布之前，美國生物制藥廠商申請并獲得FDA批準之前，新藥通常需要經(jīng)過多年的測試。
《嘗試權(quán)法案》推行之后，美國38個州的州議會也通過了類似法律，允許對病情太重、年紀太大、太年輕，或住得太遠無法參與治療的病患開立試驗藥物。
李定綱表示，一直以來，與其他發(fā)達國家相比較，美國對醫(yī)藥先進療法的態(tài)度比較開放，對醫(yī)藥先進療法的審批也走在世界前沿。美國政府敢于頂住胚胎干細胞紛爭的壓力，2016年推出的《21世紀治愈法案》包含與加速細胞療法、組織療法、組織工程產(chǎn)品（支架等）以及聯(lián)合療法的發(fā)展和審批相關(guān)的條款。受此影響，一些干細胞治療產(chǎn)品快速獲批上市。
近年來，美國加大了對干細胞產(chǎn)業(yè)的投資力度，美國國立研究院（NIH）在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域投入巨大，每年資助金額達3億~9.4億美元。聯(lián)邦政府之外，美國康涅狄格州、馬里蘭州、馬薩諸塞州、新澤西州、印第安納州、俄亥俄州、華盛頓州和伊利諾伊州等紛紛制定相關(guān)激勵政策，通過財政撥款的方式大力資助干細胞及再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的相關(guān)研究。一些私人資金對美國干細胞的產(chǎn)業(yè)化也發(fā)揮了巨大的支持和推動作用。
李定綱提示，近年來，美國FDA也在積極求變，于2017 年 11 月宣布其再生醫(yī)學(xué)政策框架時 ,開始了為期三年的執(zhí)法自由裁量期計時；同時還發(fā)布了兩份指南，解釋了其決定源自干細胞的器械、藥物或生物制品獲得 FDA監(jiān)管批準的標準。“這等于是給了干細胞技術(shù)三年的自由發(fā)展期。”
歐盟與日本：
科技創(chuàng)新強大 產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢突出
全球干細胞治療市場集中在歐美等地，其中，中北美和西歐分別占干細胞治療市場份額的44%、38%；其次是亞太地區(qū)，占全球干細胞治療市場份額的17%。
美國領(lǐng)跑之外，歐盟、日韓等國在干細胞技術(shù)研發(fā)方面也頗為突出。
早在1998年7月，歐洲議會和歐盟理事會就通過了《關(guān)于生物技術(shù)發(fā)明的法律保護指令》，明確對干細胞研究進行監(jiān)管和規(guī)范?相較于美國，歐盟對干細胞技術(shù)的態(tài)度更為謹慎和保守，但近年來發(fā)展速度也驚人。“歐盟第七研發(fā)框架計劃”（FP7）和“歐盟2020地平線”（Horizon2020）是歐盟層面資助干細胞研究的最主要平臺。“歐盟第七研發(fā)框架計劃”于2007年1月1日啟動，持續(xù)5年，是歐盟投資最多的全球性科技開發(fā)計劃，總預(yù)算為505.21億歐元；“歐盟2020地平線”于2014年1月31日正式啟動，到2020年結(jié)束。“歐盟2020地平線”明確向“戰(zhàn)略創(chuàng)新議程”項目投資28億歐元，為中小企業(yè)創(chuàng)新投資25億歐元，該項規(guī)劃幾乎囊括了歐盟所有科研項目，其主要目的是整合歐盟各國的科研資源，提高科研效率，促進科技創(chuàng)新，推動經(jīng)濟增長和增加就業(yè)。
近幾年，歐盟干細胞產(chǎn)業(yè)正處于生機勃勃的“開花結(jié)果”階段。2018年3月，歐盟委員會（EC）批準了Alofisel（又稱Cx601），用于對至少一種傳統(tǒng)或生物療法反應(yīng)不足的非活動性/輕度活動性管內(nèi)克羅恩病（CD）成人患者復(fù)雜性肛周瘺的治療。
據(jù)李定綱介紹，在監(jiān)管政策方面，歐盟統(tǒng)一立法，在相應(yīng)法規(guī)的控制和指導(dǎo)下其干細胞領(lǐng)域已經(jīng)取得顯著成就，其中英國在胚胎干細胞領(lǐng)域處于國際領(lǐng)先地位。歐盟在干細胞領(lǐng)域的發(fā)展不可小覷，一些醫(yī)藥巨無霸已經(jīng)開始大力投資該領(lǐng)域的研究和轉(zhuǎn)化。2021年底，諾和諾德基金會確定提供一筆高達3億歐元（折合人民幣約21.61億元）的贈款，旨在建立一個專注于干細胞醫(yī)學(xué)的大型國際研究中心。
在干細胞產(chǎn)業(yè)的商業(yè)化應(yīng)用方面，目前，歐盟主要是針對人體受損細胞替代的疾病治療，同時正在開展干細胞直接分化成專業(yè)化功能細胞類型，以治療帕金森病、中風(fēng)、心臟病和糖尿病等的臨床試驗。
接受《小康》雜志、中國小康網(wǎng)采訪的專家認為，在AI人工智能制備干細胞領(lǐng)域，日本已經(jīng)取得全球領(lǐng)先地位。
日本的干細胞研究起步較早，其多能干細胞（iPS細胞）研究一直占據(jù)國際領(lǐng)先地位。在多能干細胞領(lǐng)域，全球前10的研究機構(gòu)中，日本就有5所大學(xué)榜上有名，京都大學(xué)更是走在世界前列，文章發(fā)表數(shù)量全球排名第1。
2014年，日本成功實施視網(wǎng)膜色素上皮細胞層iPSC移植，成為全球首例多能干細胞治療；2022年，日本理化學(xué)研究所（RIKEN）成功用人工智能機器人培養(yǎng)出誘導(dǎo)多能干細胞，并使其高效分化為視網(wǎng)膜細胞。在正常情況下，要找出最合適培養(yǎng)細胞的條件，即便是熟練的技術(shù)人員也需要耗時一年左右，而日本理化學(xué)研究所使用人工智能機器人僅需約4個月的時間，就能達到同等的效率。
李定綱告訴《小康》雜志、中國小康網(wǎng)，誘導(dǎo)多能干細胞的培養(yǎng)結(jié)果通常會受到無法用數(shù)據(jù)量化的研究人員的個人直覺和技術(shù)所左右。因為多能干細胞制備周期長、程序多，日本多個研究團隊專注研發(fā)機器人AI系統(tǒng)，其中一個團隊的系統(tǒng)已經(jīng)可以通過2億種可能的參數(shù)組合，111天內(nèi)在143種不同條件下進行細胞培養(yǎng)自主誘導(dǎo)誘導(dǎo)多能干細胞衍生的視網(wǎng)膜色素上皮細胞的分化。毫無疑問日本在AI人工智能制備干細胞領(lǐng)域，已經(jīng)成為全球的領(lǐng)先者之一。
日本政府干細胞監(jiān)管政策較為開放，完善和寬松的監(jiān)管制度給予了產(chǎn)業(yè)擴增空間。在原有藥品審批基礎(chǔ)上，日本將干細胞產(chǎn)品作為獨立于藥物和醫(yī)療器械的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品進行單獨監(jiān)管，實行“雙軌”制管理，通過了設(shè)立職責(zé)明確的監(jiān)管機構(gòu)、制定分類別的法律法規(guī)，打通了全流程的監(jiān)管審批步驟，構(gòu)建了兩條完整的監(jiān)管軌道，允許條件性準入某些經(jīng)過臨床研究安全有效的治療方法，這就使得干細胞醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)變得相當(dāng)活躍。
競逐加劇，助推“黃金期”
在全球干細胞領(lǐng)域，中國堪稱“后起之秀”，且潛力無限。
接受《小康》雜志、中國小康網(wǎng)采訪的專家認為，“芯片博弈”后，“生物技術(shù)”已經(jīng)成為中美新的競逐領(lǐng)域。如今，中美在生物技術(shù)尤其是干細胞領(lǐng)域的競爭已經(jīng)到了一個新階段。這不僅關(guān)乎兩國之間的科技實力，也關(guān)乎全球生命科學(xué)的未來發(fā)展。
2022年9月12日，美國總統(tǒng)拜登簽署了《國家生物技術(shù)和生物制造計劃》，啟動國家生物技術(shù)和生物制造倡議，以降低美國對國外的依賴，確保美國能夠把所有發(fā)明創(chuàng)造轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。緊隨其后，美國白宮宣布將為這道“生物經(jīng)濟令”投入超20億美元的資金。
《國家生物技術(shù)和生物制造計劃》雖然沒有明確提到“中國”，但仍有不少分析認為，所謂的生物科技令，實際是繼“芯片法案”后，拜登政府在高科技領(lǐng)域“針對中國”的又一舉動。
今年3月下旬，作為行政令新“續(xù)集”，拜登政府頒布了長達64頁的《美國生物技術(shù)和生物制造的明確目標》，實際上是對《國家生物技術(shù)和生物制造計劃》的進一步闡述。該報告涵蓋了“氣候變化解決方案”、“增強糧食和農(nóng)業(yè)創(chuàng)新”、“提高供應(yīng)鏈彈性”、“促進人類健康”以及“推進交叉領(lǐng)域進展”等5部分，在此基礎(chǔ)上，設(shè)置21個分主題、49個具體目標，包含了由美國農(nóng)業(yè)部、美國國立衛(wèi)生研究院、國家科學(xué)基金會、能源部和國防部等機構(gòu)制定的一些具體戰(zhàn)略，均為大手筆布局。
加速發(fā)展近幾年，借鑒美歐日等發(fā)達國家的發(fā)展經(jīng)驗，我國干細胞新藥研發(fā)進展與監(jiān)管路徑已逐漸明晰。攝影/寧穎
拜登政府在這份報告中，突出生物技術(shù)和生物制造帶來的可能性，提到了實現(xiàn)生物經(jīng)濟的長期目標,其中細胞療法被列為“促進人類健康”板塊的重點項目，明確提出：期望在5年內(nèi)，對100萬種微生物進行基因組測序，并了解至少80%新發(fā)現(xiàn)基因的功能；在20年內(nèi)，增加細胞療法的制造規(guī)模，以擴大可及性……從這些“大膽”又令人震撼的數(shù)據(jù)中，不難看出拜登政府要始終保持美國生物技術(shù)優(yōu)勢的決心。
作為科技發(fā)展的重要引擎之一，美國在生物醫(yī)藥及其產(chǎn)業(yè)化方面一直占據(jù)著世界領(lǐng)先地位，有著舉足輕重的影響力。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是美國新興的技術(shù)密集型產(chǎn)業(yè)，也早已被確立為美國的支柱型產(chǎn)業(yè)。
美國方面之所以大張旗鼓、大刀闊斧地布局生物醫(yī)藥，并在干細胞領(lǐng)域突破爭議、大膽操作，是感受到了我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，擔(dān)心中國在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)尤其是干細胞領(lǐng)域與美國搶占市場。
事實上，美國的多項報告也在發(fā)出“預(yù)警”，甚至提示中國的生物制藥業(yè)將在未來10年內(nèi)趕超美國。李定綱就此分析表示，在生物技術(shù)尤其是干細胞研發(fā)創(chuàng)新領(lǐng)域，我國的發(fā)展速度異常迅猛。2022年1月，國家科技部、衛(wèi)健委、發(fā)改委等九部委聯(lián)合印發(fā)《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，明確將免疫細胞治療、干細胞治療、基因治療產(chǎn)品等納入規(guī)劃內(nèi)容，自此干細胞正式被寫入我國第十四個五年規(guī)劃和2035年愿景目標中，由此可見國家對細胞行業(yè)的重視程度。
在整個生物技術(shù)方面，我國依然落后于歐美日韓等發(fā)達國家，但干細胞卻是我國少有的在全球處于“并跑”地位的領(lǐng)域之一。2021年12月，中科院院士、中國細胞生物學(xué)學(xué)會干細胞生物學(xué)分會會長季維智公開表示，中國在干細胞領(lǐng)域的研究，毋庸置疑位于世界第一梯隊。他同時透露，包括臺灣地區(qū)在內(nèi)，目前我國已申報、注冊的干細胞研究項目超過860個，僅次于美國，排名世界第二；整體上，中國干細胞研究已經(jīng)邁入了從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)折階段。
近幾年，借鑒美歐日等發(fā)達國家的發(fā)展經(jīng)驗，我國干細胞新藥研發(fā)進展與監(jiān)管路徑已逐漸明晰。比如，在監(jiān)管制度方面，為鼓勵干細胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展，明確干細胞按藥品、技術(shù)管理的“雙軌制”監(jiān)管，其既可作為醫(yī)療技術(shù)申報備案，也可作為藥品申請上市，為干細胞的臨床轉(zhuǎn)化提速。李定綱預(yù)計，未來5至10年，我國干細胞臨床轉(zhuǎn)化將迎來發(fā)展“黃金期”。
（《小康》·中國小康網(wǎng) 獨家專稿）
本文刊登于《小康》2023年7月下旬刊
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