中國小康網 獨家專稿
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文｜《小康》·中國小康網 降蘊彰
中國在干細胞領域的研究，毋庸置疑位于世界第一梯隊。
攝影/寧穎
2023年6月4日，我國神舟十五號載人飛船返回艙返回地面，此次隨著航天員一同返回的還有部分實驗樣品，其中就包括國際首次開展的iPS細胞（全稱為“人工多功能干細胞”）在太空微重力環境下向早期造血分化研究的細胞樣品。參加該項試驗的中國科學院深圳先進技術研究院副研究員雷曉華表示，該研究有望在國際上首次實現人類干細胞在太空早期造血。
此前，美國宇航局、歐洲航天局的科學家已多次公開了空間飛行任務中開展的干細胞生長和組織再生方面的一些研究成果。美國甚至有私人公司也在嘗試將干細胞送往太空，研究太空中弱重力或“微重力”對干細胞的影響。由此不難看出，我國在干細胞領域與美歐等發達國家相比還有一些差距。
由于干細胞治療廣闊的應用前景，全球干細胞行業迅猛發展，干細胞研究及應用已成為衡量一個國家生命科學與醫學發展的重要指標。公開資料顯示，全球大多數發達國家和地區高度重視干細胞產業的發展，并認為干細胞產業將是引領未來生物科技領域的重要支撐，且都出臺了比較完整的干細胞產業政策體系，甚至上升為國家發展戰略。
我國干細胞科技和產業過去十年來的發展，經歷了從較不規范到全規范、從模糊到清晰，產業發展態勢從弱到強、且政府支持力度持續上升的軌跡。據中國生物技術發展中心楊喆、陳琪兩位教授介紹，“十一五”和“十二五”期間,我國干細胞研究具備了較強的創新能力。在此基礎上,“十三五”期間設立了國家重點研發計劃“干細胞及轉化研究”重點專項。通過五年的實施，干細胞研究初步形成了全鏈條研究力量統籌協調機制，核心關鍵技術和應用轉化取得重大成果，建立了具有強大輻射力的技術和資源平臺，培養并形成了一支能參與國際高水平競爭的研究隊伍，使我國干細胞研究整體水平居國際領先地位。
楊喆、陳琪兩位教授同時指出，雖然我國在干細胞研究領域已經取得了長足的進步，獲得了一批創新性研究成果，但在干細胞基礎理論、核心技術及轉化應用方面與美國等發達國家還存在“一定差距”。
美國：突破安全爭議，大膽尋求變革
美國是干細胞產業化規模最大的國家。南方科技大學恒普生命科學研究中心首席臨床醫學專家李定綱告訴《小康》雜志、中國小康網，胚胎干細胞研究在美國一直是一個頗具爭議的領域，支持和反對的力量都很大。近年來，美國政府方面為保持干細胞領域的競爭優勢，在干細胞領域的一系列操作頗為“大膽”，直接把美國干細胞科技發展向前推了一把。
2016年12月，美國國會通過了一項名為《21世紀治愈法案》的生物醫學創新法案，旨在抑制藥物濫用、深化對癡呆癥和癌癥等疾病的認識并加速新藥的研發及審批流程。一些反對派指責該法案可能會使一些療法或器械在臨床研究結果并不充足的前提下進入市場，為患者帶來安全隱患和金錢浪費。
李定綱分析，《21世紀治愈法案》是美國新藥開發立法的一個里程碑，不僅進一步推動美國FDA（美國食品藥品監督管理局）對新藥評審的改革，也賦予美國國立衛生研究院更多的研究資源。正是該法案的大膽嘗試，迅速讓包括干細胞在內的美國生物醫藥試驗達到了頂峰，緊隨其后，多個治療白血病、淋巴瘤和惡性黑色素瘤等嵌合抗原受體T細胞產品（CAR-T）獲準加快臨床試驗進程。
由于美國FDA政策的嚴苛，致使美國的許多州走上了“自治”之路，開始自設寬松的細胞政策。2017年6月14日，美國得克薩斯州州長GregAbbott簽署了一項法案，允許該州的診所和公司使用未經美國FDA審批的干細胞治療。該法案在一個半月之后就正式生效，這意味著患者有權利自行選擇是否接受干細胞治療。
美國得克薩斯州法律批準使用未經美國FDA審批的干細胞療法，這是一種大膽的嘗試，可以說是率先為美國乃至全球干細胞治療政策的破冰“打響了第一槍”。
2018年5月30日，時任美國總統唐納德?特朗普簽署《嘗試權法案》，明確將幫助絕癥患者獲得未經美國FDA完全批準的藥物治療。特朗普說，他執政以來政府“在這方面做了很多努力”，并一再表示，不能理解為什么一直沒有簽署這樣的法案。在《嘗試權法案》頒布之前，美國生物制藥廠商申請并獲得FDA批準之前，新藥通常需要經過多年的測試。
《嘗試權法案》推行之后，美國38個州的州議會也通過了類似法律，允許對病情太重、年紀太大、太年輕，或住得太遠無法參與治療的病患開立試驗藥物。
李定綱表示，一直以來，與其他發達國家相比較，美國對醫藥先進療法的態度比較開放，對醫藥先進療法的審批也走在世界前沿。美國政府敢于頂住胚胎干細胞紛爭的壓力，2016年推出的《21世紀治愈法案》包含與加速細胞療法、組織療法、組織工程產品（支架等）以及聯合療法的發展和審批相關的條款。受此影響，一些干細胞治療產品快速獲批上市。
近年來，美國加大了對干細胞產業的投資力度，美國國立研究院（NIH）在再生醫學領域投入巨大，每年資助金額達3億~9.4億美元。聯邦政府之外，美國康涅狄格州、馬里蘭州、馬薩諸塞州、新澤西州、印第安納州、俄亥俄州、華盛頓州和伊利諾伊州等紛紛制定相關激勵政策，通過財政撥款的方式大力資助干細胞及再生醫學技術的相關研究。一些私人資金對美國干細胞的產業化也發揮了巨大的支持和推動作用。
李定綱提示，近年來，美國FDA也在積極求變，于2017 年 11 月宣布其再生醫學政策框架時 ,開始了為期三年的執法自由裁量期計時；同時還發布了兩份指南，解釋了其決定源自干細胞的器械、藥物或生物制品獲得 FDA監管批準的標準。“這等于是給了干細胞技術三年的自由發展期?！?/p>
歐盟與日本：
科技創新強大 產業優勢突出
全球干細胞治療市場集中在歐美等地，其中，中北美和西歐分別占干細胞治療市場份額的44%、38%；其次是亞太地區，占全球干細胞治療市場份額的17%。
美國領跑之外，歐盟、日韓等國在干細胞技術研發方面也頗為突出。
早在1998年7月，歐洲議會和歐盟理事會就通過了《關于生物技術發明的法律保護指令》，明確對干細胞研究進行監管和規范?相較于美國，歐盟對干細胞技術的態度更為謹慎和保守，但近年來發展速度也驚人。“歐盟第七研發框架計劃”（FP7）和“歐盟2020地平線”（Horizon2020）是歐盟層面資助干細胞研究的最主要平臺。“歐盟第七研發框架計劃”于2007年1月1日啟動，持續5年，是歐盟投資最多的全球性科技開發計劃，總預算為505.21億歐元；“歐盟2020地平線”于2014年1月31日正式啟動，到2020年結束。“歐盟2020地平線”明確向“戰略創新議程”項目投資28億歐元，為中小企業創新投資25億歐元，該項規劃幾乎囊括了歐盟所有科研項目，其主要目的是整合歐盟各國的科研資源，提高科研效率，促進科技創新，推動經濟增長和增加就業。
近幾年，歐盟干細胞產業正處于生機勃勃的“開花結果”階段。2018年3月，歐盟委員會（EC）批準了Alofisel（又稱Cx601），用于對至少一種傳統或生物療法反應不足的非活動性/輕度活動性管內克羅恩?。–D）成人患者復雜性肛周瘺的治療。
據李定綱介紹，在監管政策方面，歐盟統一立法，在相應法規的控制和指導下其干細胞領域已經取得顯著成就，其中英國在胚胎干細胞領域處于國際領先地位。歐盟在干細胞領域的發展不可小覷，一些醫藥巨無霸已經開始大力投資該領域的研究和轉化。2021年底，諾和諾德基金會確定提供一筆高達3億歐元（折合人民幣約21.61億元）的贈款，旨在建立一個專注于干細胞醫學的大型國際研究中心。
在干細胞產業的商業化應用方面，目前，歐盟主要是針對人體受損細胞替代的疾病治療，同時正在開展干細胞直接分化成專業化功能細胞類型，以治療帕金森病、中風、心臟病和糖尿病等的臨床試驗。
接受《小康》雜志、中國小康網采訪的專家認為，在AI人工智能制備干細胞領域，日本已經取得全球領先地位。
日本的干細胞研究起步較早，其多能干細胞（iPS細胞）研究一直占據國際領先地位。在多能干細胞領域，全球前10的研究機構中，日本就有5所大學榜上有名，京都大學更是走在世界前列，文章發表數量全球排名第1。
2014年，日本成功實施視網膜色素上皮細胞層iPSC移植，成為全球首例多能干細胞治療；2022年，日本理化學研究所（RIKEN）成功用人工智能機器人培養出誘導多能干細胞，并使其高效分化為視網膜細胞。在正常情況下，要找出最合適培養細胞的條件，即便是熟練的技術人員也需要耗時一年左右，而日本理化學研究所使用人工智能機器人僅需約4個月的時間，就能達到同等的效率。
李定綱告訴《小康》雜志、中國小康網，誘導多能干細胞的培養結果通常會受到無法用數據量化的研究人員的個人直覺和技術所左右。因為多能干細胞制備周期長、程序多，日本多個研究團隊專注研發機器人AI系統，其中一個團隊的系統已經可以通過2億種可能的參數組合，111天內在143種不同條件下進行細胞培養自主誘導誘導多能干細胞衍生的視網膜色素上皮細胞的分化。毫無疑問日本在AI人工智能制備干細胞領域，已經成為全球的領先者之一。
日本政府干細胞監管政策較為開放，完善和寬松的監管制度給予了產業擴增空間。在原有藥品審批基礎上，日本將干細胞產品作為獨立于藥物和醫療器械的再生醫學產品進行單獨監管，實行“雙軌”制管理，通過了設立職責明確的監管機構、制定分類別的法律法規，打通了全流程的監管審批步驟，構建了兩條完整的監管軌道，允許條件性準入某些經過臨床研究安全有效的治療方法，這就使得干細胞醫藥產業變得相當活躍。
競逐加劇，助推“黃金期”
在全球干細胞領域，中國堪稱“后起之秀”，且潛力無限。
接受《小康》雜志、中國小康網采訪的專家認為，“芯片博弈”后，“生物技術”已經成為中美新的競逐領域。如今，中美在生物技術尤其是干細胞領域的競爭已經到了一個新階段。這不僅關乎兩國之間的科技實力，也關乎全球生命科學的未來發展。
2022年9月12日，美國總統拜登簽署了《國家生物技術和生物制造計劃》，啟動國家生物技術和生物制造倡議，以降低美國對國外的依賴，確保美國能夠把所有發明創造轉化為產品。緊隨其后，美國白宮宣布將為這道“生物經濟令”投入超20億美元的資金。
《國家生物技術和生物制造計劃》雖然沒有明確提到“中國”，但仍有不少分析認為，所謂的生物科技令，實際是繼“芯片法案”后，拜登政府在高科技領域“針對中國”的又一舉動。
今年3月下旬，作為行政令新“續集”，拜登政府頒布了長達64頁的《美國生物技術和生物制造的明確目標》，實際上是對《國家生物技術和生物制造計劃》的進一步闡述。該報告涵蓋了“氣候變化解決方案”、“增強糧食和農業創新”、“提高供應鏈彈性”、“促進人類健康”以及“推進交叉領域進展”等5部分，在此基礎上，設置21個分主題、49個具體目標，包含了由美國農業部、美國國立衛生研究院、國家科學基金會、能源部和國防部等機構制定的一些具體戰略，均為大手筆布局。
加速發展近幾年，借鑒美歐日等發達國家的發展經驗，我國干細胞新藥研發進展與監管路徑已逐漸明晰。攝影/寧穎
拜登政府在這份報告中，突出生物技術和生物制造帶來的可能性，提到了實現生物經濟的長期目標,其中細胞療法被列為“促進人類健康”板塊的重點項目，明確提出：期望在5年內，對100萬種微生物進行基因組測序，并了解至少80%新發現基因的功能；在20年內，增加細胞療法的制造規模，以擴大可及性……從這些“大膽”又令人震撼的數據中，不難看出拜登政府要始終保持美國生物技術優勢的決心。
作為科技發展的重要引擎之一，美國在生物醫藥及其產業化方面一直占據著世界領先地位，有著舉足輕重的影響力。生物醫藥產業是美國新興的技術密集型產業，也早已被確立為美國的支柱型產業。
美國方面之所以大張旗鼓、大刀闊斧地布局生物醫藥，并在干細胞領域突破爭議、大膽操作，是感受到了我國生物技術產業的蓬勃發展，擔心中國在生物技術產業尤其是干細胞領域與美國搶占市場。
事實上，美國的多項報告也在發出“預警”，甚至提示中國的生物制藥業將在未來10年內趕超美國。李定綱就此分析表示，在生物技術尤其是干細胞研發創新領域，我國的發展速度異常迅猛。2022年1月，國家科技部、衛健委、發改委等九部委聯合印發《“十四五”醫藥工業發展規劃》，明確將免疫細胞治療、干細胞治療、基因治療產品等納入規劃內容，自此干細胞正式被寫入我國第十四個五年規劃和2035年愿景目標中，由此可見國家對細胞行業的重視程度。
在整個生物技術方面，我國依然落后于歐美日韓等發達國家，但干細胞卻是我國少有的在全球處于“并跑”地位的領域之一。2021年12月，中科院院士、中國細胞生物學學會干細胞生物學分會會長季維智公開表示，中國在干細胞領域的研究，毋庸置疑位于世界第一梯隊。他同時透露，包括臺灣地區在內，目前我國已申報、注冊的干細胞研究項目超過860個，僅次于美國，排名世界第二；整體上，中國干細胞研究已經邁入了從基礎研究到臨床轉化的轉折階段。
近幾年，借鑒美歐日等發達國家的發展經驗，我國干細胞新藥研發進展與監管路徑已逐漸明晰。比如，在監管制度方面，為鼓勵干細胞產業發展，明確干細胞按藥品、技術管理的“雙軌制”監管，其既可作為醫療技術申報備案，也可作為藥品申請上市，為干細胞的臨床轉化提速。李定綱預計，未來5至10年，我國干細胞臨床轉化將迎來發展“黃金期”。
（《小康》·中國小康網 獨家專稿）
本文刊登于《小康》2023年7月下旬刊
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